連續流技術與現代光化學的融合催生了無數的新的應用場景，在反應選擇性、過程安全性、可持續性和可擴展性方面的改進展示出化學合成的新機遇。 相對于熱化學反應，光化學反應通過簡單的可見光、紫外光照射便可在室溫或者低溫下實現，避免了熱化學過程中為跨過反應能壘而要求的苛刻反應條件。對于一些具有多反應位點的復雜分子，利用光化學技術，選取不同的光波長，可以選擇性的發生特定基團的反應而無需進行基團保護。 由于光化學反應通過吸收光子激發，因此光反應器內均勻的光強分布是獲得高選擇性、高收率以及高反應速率的重要條件。然而，在傳統釜式反應器中進行的光化學反應，隨著光程的延長，光強會出現指數級的衰減，出現靠近光源的地方過度照射，而遠離光源的得不到充分照射，光照極不均勻很大程度上影響了光化學反應的選擇性與反應效率。
使用微反應技術對光化學轉化進行有效的過程強化，逐漸引起了學術界和工業界的注意。微反應器亞毫米級的特征尺度與光可穿透的距離相吻合，使得反應器內光強分布的均勻性獲得極大的提升，有利于提高光化學反應的選擇性及收率。與間歇式光反應器相比，光化學微反應器還具有本質安全性、比表面積大、混合效率高、熱量傳遞速率快、工藝快速放大等優勢。
傳統氟化反應面臨的問題
氟原子已被證實可以提高藥物分子的代謝穩定型，增強藥效，以及對其他物理化學性質的調節。如何高效且安全地構建碳氟鍵始終是科研領域的熱點問題，連續流反應技術和光化學反應技術的結合為研究者們提供了一條新的思路。
常見的氟化反應涉及烯烴加成反應（氟化氫-吡啶絡合物）；重氮化合物轉化（α-氨基酸重氮化制備氟代物、Balz-Schiemann反應、Sandmeyer反應）；親核氟代反應（環氧開環合成氟化物、DAST、氟代試劑之四氟化硫、磺酸酯參與的氟化反應、脫硫氟代反應、脫氧氟化反應、SulfoxFluor）；親電氟代反應（α-氟代羰基化合物的合成、芳環的親電氟代反應、有機金屬化合物的氟代反應）；親核三氟甲基化反應（Burton三氟甲基化、Amii三氟甲基化）等。
傳統氟化反應在有機合成中雖然廣泛應用，但也面臨著一系列問題，主要包括以下幾點：
反應條件苛刻：許多氟化反應需要在高溫、高壓或條件下進行，不僅增加了操作的復雜性，還對設備提出更高的要求，提高了生產成本。
氟化試劑的危險性：常用的氟化試劑如氟氣（F?）、氟化氫（HF）等具有高毒性、強腐蝕性和易燃性，對操作人員的健康構成嚴重威脅，安全風險高。
反應選擇性和收率低：傳統氟化反應選擇性難控制，導致產物復雜，收率低，不僅增加了分離純化的難度，也降低了原料的利用率。
環境污染：氟化反應過程中可能產生有害的副產物和廢棄物，對環境造成污染。
連續流+光化學的破局之道
連續流技術和光化學反應技術的結合為研究者們提供了一條新的思路。
安全性提高：連續流技術允許氟化反應在更小的反應器中進行，減少了危險化學品的存儲量，從而降低了安全風險。此外，連續流系統可以更好地控制反應條件，減少副反應和危險廢物的產生。
反應效率提升：連續流反應器通常具有更高的傳質和傳熱效率，這有助于提高反應速率和選擇性，同時減少反應時間。
自動化程度高：連續氟化反應易于實現自動化控制，可以精確調節反應參數，如溫度、壓力、流速等，從而提高反應的一致性和可重復性。
環境友好：連續氟化反應通常可以減少廢物產生，提高原料利用率，符合綠色化學的原則。
靈活性強：連續流系統可以輕松實現多步反應的串聯，提高合成效率，同時便于集成其他化學過程，如分離和純化。
經濟性：雖然初期投資可能高于傳統間歇式反應，但長期來看，連續氟化反應通過提高生產效率和減少廢物處理成本，可能具有更好的經濟效益。
應用案例
由輝瑞和合全藥業組成的研究團隊開發了一種連續光化學脫羧氟化反應過程，以立體選擇性地構建氟原子取代的哌啶結構單元。充分利用高通量實驗進行工藝篩選，當使用2當量Selectfluor作為氟化劑，在添加4當量的2,6-二甲基吡啶作為堿時，反應結果相對較好。為了滿足大于400 g生產量，最大限度地減少安全性問題和副反應，進一步利用連續流系統對反應進行優化。在持液體積10 mL的連續管式反應器中使用波長460 nm的LED光源，在8 min的停留時間里獲得所需的非對映異構體。連續生產模式使得后續反應放大變得十分容易，超過100 g的物料通過手性色譜法純化后用于后續步驟，產率為42%。
結語
隨著化學合成領域對高效、安全和綠色工藝的不斷追求，連續流技術與光化學反應的結合正展現出巨大的發展潛力。這種創新的融合不僅在實驗室研究中取得了顯著成果，更在工業生產中展現出廣闊的應用前景。通過優化反應條件、提高選擇性和收率，連續流光化學反應為解決傳統氟化反應中的諸多挑戰提供了全新的思路和解決方案。未來，隨著技術的進一步成熟和應用的不斷拓展，連續流光化學反應有望在更多領域實現突破，為化工、制藥以及其他相關行業帶來更多創新機遇。
參考文獻：10.1021/acs.oprd.4c00139
